HIF-1α（低酸素誘導因子1α）は、細胞が低酸素状態（酸素不足）に適応するための主要な転写因子です。1995年にアメリカのグレッグ・L・セメンザらによって発見され (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)、2019年にはセメンザ、ピーター・ラトクリフ、ウィリアム・ケーリンの3氏がこの酸素感知メカニズムの解明によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。HIF-1αは通常は酸素濃度に応じて不安定化・分解されますが、酸素が少ない環境下で安定化して働き、多種多様な遺伝子の発現を調節します。これによって低酸素応答（酸欠への適応反応）を引き起こし、生体が低酸素状況を乗り越えるのを助けます。例えば胎児の発達や傷の治癒など、生理的な場面でもHIF-1αは活性化し、血管新生や代謝調節を促進することが知られています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。以下では、HIF-1αの基礎的な仕組みから疾患との関係、最新の研究動向までを概説します。
HIF-1αの基礎研究
発見と生理的役割
酸素は生命活動に不可欠ですが、動物は酸素が不足する環境（低酸素状態）に適応する仕組みを進化させてきました。その中心的因子がHIF（Hypoxia Inducible Factorの略）であり、特にHIF-1αはその主要な酸素センサーとして働きます。HIF-1はHIF-1αとHIF-1βという2つのサブユニットからなるヘテロ二量体の転写因子で、HIF-1βは常に細胞内に存在する一方、HIF-1αは酸素濃度によって量や活性が大きく変化します (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。セメンザらによるHIF-1の発見以降、この因子が低酸素下で赤血球産生ホルモンのエリスロポエチン(EPO)や血管内皮増殖因子(VEGF)などを誘導し、生体が酸欠に適応する仕組みが明らかになりました (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab)。HIF-1αは「酸素が少ない」というシグナルを遺伝子発現の変化に翻訳する役割を担い、正常な発生過程から成人の酸素恒常性維持まで広く寄与しています。
低酸素環境下での活性化メカニズム
細胞は通常十分な酸素（常酸素状態）ではHIF-1αを速やかに分解し、その働きを抑えています。具体的には、酸素存在下でプロリン水酸化酵素（PHD1/2/3）とFIH（Factor Inhibiting HIF-1）という酵素がHIF-1αタンパク質中の特定のアミノ酸（プロリンやアスパラギン）を水酸化します (File:Regulation of HIF in normoxia and hypoxia.png – Wikimedia Commons)。水酸化されたHIF-1αにはVHLタンパク質（腫瘍抑制因子VHL） (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons)が結合し、ユビキチンというタグを付加することでプロテアソーム（細胞内の分解装置）による速やかな分解（半減期5～10分程度）を引き起こします (File:Regulation of HIF in normoxia and hypoxia.png – Wikimedia Commons)。一方、低酸素状態ではこれら酵素の働きに必要な酸素が不足するため、水酸化修飾が起こらずHIF-1αは分解をまぬがれて細胞内に蓄積します (File:Regulation of HIF in normoxia and hypoxia.png – Wikimedia Commons)。蓄積したHIF-1αは細胞核内に移行してHIF-1βと結合し、DNA上の低酸素応答エレメント（HRE）と呼ばれる特定配列に転写因子複合体として結合することで標的遺伝子群の転写を活性化します (File:Regulation of HIF in normoxia and hypoxia.png – Wikimedia Commons)。このようにしてHIF-1αは酸素濃度の変化を分子スイッチとして感知し、低酸素に適応する遺伝子プログラムをオンにします。
(File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons) 図1: HIF-1αの酸素依存的な制御機構。 左図（常酸素状態）では、HIF-1α（赤色）が酸素存在下でプロリン水酸化酵素(PHD)により水酸化され、VHLタンパク質（青色）によって結合・ポリユビキチン化（Ubの鎖）されます。この修飾によりHIF-1αはプロテアソームで分解され、低酸素応答遺伝子の転写は起こりません (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons)。中央図（低酸素状態）では、酸素不足によりPHDが働かずHIF-1αは水酸化されないため、VHLが結合できず分解も起こりません。安定化したHIF-1αはHIF-1βとともに核内で転写を活性化し、多くの低酸素誘導遺伝子の発現が促されます (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons)。右図はVHL遺伝子に変異がある場合（VHL病）で、常酸素状態でもHIF-1αの分解が起こらず病的に低酸素応答遺伝子が過剰発現する様子を示しています (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons)。このようにHIF-1αは酸素センサーとして働き、酸素レベルに応じてその安定性と転写活性が精密に調節されています。
HIF-1αの標的遺伝子とその機能
HIF-1αが低酸素下で活性化すると、細胞は数十～数百にも及ぶ低酸素応答遺伝子のネットワークを起動します ( Acriflavine, a Potent Inhibitor of HIF-1α, Disturbs Glucose Metabolism and Suppresses ATF4-Protective Pathways in Melanoma under Non-hypoxic Conditions – PMC )。代表的な標的遺伝子として、腎臓で産生され赤血球を増やすホルモンエリスロポエチン(EPO)、新たな血管を作る血管内皮増殖因子(VEGF)、ブドウ糖取り込みを促すグルコース輸送体(GLUT1)、嫌気的解糖系の酵素群（例えばホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK1)や乳酸脱水素酵素(LDH)）などが挙げられます (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab) ( Acriflavine, a Potent Inhibitor of HIF-1α, Disturbs Glucose Metabolism and Suppresses ATF4-Protective Pathways in Melanoma under Non-hypoxic Conditions – PMC )。これらの遺伝子産物により、低酸素環境に適応するための様々な生理機能が発揮されます。例えばEPOの増加によって骨髄で赤血球産生が促進され血液の酸素運搬能力が向上します (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab)。VEGFやその他の血管新生因子の発現亢進により酸欠組織で新しい毛細血管が形成され、酸素供給を改善します (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab)。また解糖系酵素やGLUT1の増加により、細胞はミトコンドリアに頼らない嫌気的解糖でエネルギーを産生しやすくなります (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab)。この代謝変化は酸素を節約し、低酸素状態でも細胞が生存できるようにする戦略です。さらにHIF-1αはpH恒常性や鉄代謝、細胞の酸化ストレス応答、炎症反応の調節因子など多岐にわたる遺伝子も調節し、包括的に低酸素ストレスから細胞・組織を守ります (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab)。
HIF-1αと疾患
がんにおけるHIF-1α
がん（特に固形腫瘍）の内部は急速な増殖によって酸素不足に陥りやすく、低酸素状態がしばしば認められます (HIF-1 Signaling Pathway | Cell Signaling Technology)。その結果、腫瘍細胞内でHIF-1αが活性化し、低酸素に適応するプログラムが作動します。HIF-1αの働きにより腫瘍は血管新生を促進して酸素と栄養の供給を増やし (HIF target genes. The cellular processes regulated by HIF-1α and HIF-2α… | Download Scientific Diagram)、代謝経路の再プログラム（いわゆるワーバーグ効果：酸素が十分あっても解糖系を亢進させる現象）を起こして低酸素下でも増殖可能なエネルギー代謝に切り替えます (HIF target genes. The cellular processes regulated by HIF-1α and HIF-2α… | Download Scientific Diagram)。さらにHIF-1αは細胞のアポトーシス（自殺プログラム）抑制や浸潤・転移を促す遺伝子、がん幹細胞性質や放射線・化学療法への抵抗性に関与する遺伝子群の発現も制御することが明らかになっています (HIF target genes. The cellular processes regulated by HIF-1α and HIF-2α… | Download Scientific Diagram)。このようにHIF-1αは腫瘍の悪性化に寄与する多面的な作用を持ち、その活性化は臨床的にも予後不良に関連することが報告されています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。実際、多くの固形がんでHIF-1αやその標的遺伝子の恒常的な活性化（いわゆる擬似低酸素状態）が観察され、がんの進行度や転移能の向上と相関することが示されています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。
こうした知見から、HIF-1αはがん治療の標的として注目されています。HIF経路を阻害する戦略としては、HIF-1αそのものの機能を妨げる低分子化合物の開発や、HIFを安定化する上流経路（例えばPHD酵素やVHL）の活性を調節する方法などがあります。例えば実験的な阻害剤の一つアクリフラビンはHIF-1αとHIF-1βの二量体化を直接阻害し、腫瘍に投与すると血管新生を抑えて腫瘍増殖を強力に抑制する効果が報告されています (Acriflavine, a Potent Inhibitor of HIF-1α, Disturbs Glucose …)。また、腎臓がんの一部ではHIF-2αという関連因子が重要な役割を果たすことから、HIF-2αを標的とした新薬も開発されています。2021年にはベルズチファン（belzutifan）と呼ばれるHIF-2α阻害薬がVon Hippel-Lindau（VHL）病由来の腎細胞がんに対する治療薬として承認され、HIF経路を直接狙った初の分子標的薬となりました (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。これらの戦略は現在も研究開発が進められており、低酸素環境下で強みを発揮するがん細胞をHIF経路の阻害によって弱体化させることが期待されています。
その他の疾患（虚血・慢性炎症・神経疾患など）
HIF-1αはがん以外にも様々な疾患でその活性変化が報告されています。以下に主な例を挙げます。
- 虚血性疾患（組織の酸素・血流不足）: 心筋梗塞や脳卒中など血流が途絶して組織が酸欠になる虚血の場面では、HIF-1αの活性化は保護的に働く場合があります。HIF-1αが低酸素下で誘導する血管新生因子や代謝酵素のおかげで、虚血組織に新たな血管が伸びて血流が部分的に回復したり、細胞が低酸素環境でも生存しやすくなったりします。実際、動物実験ではHIF-1αを意図的に安定化させる薬（PHD阻害薬など）を投与することで脳虚血（脳卒中）後の神経細胞死を減らし、機能回復を促すような脳保護効果が報告されています (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。このため、HIF経路を活性化する治療（いわば低酸素模倣療法）は虚血性疾患の新たな治療戦略として研究されています。
- 慢性炎症: 関節リウマチのような慢性的な炎症疾患では、炎症部位が局所的な低酸素状態に陥りHIF-1αが活性化していることがあります (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。HIF-1αは炎症細胞（例えばマクロファージや顆粒球）の代謝を切り替えて機能亢進させる作用を持ち、サイトカイン産生や血管新生を促すことで炎症を長引かせる可能性があります (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。またHIF-1αと他の炎症関連転写因子（例えばNF-κB）との**クロストーク（相互作用）**も指摘されており、その暴走は炎症環境をさらに悪化させる悪循環につながり得ます (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。一方で炎症がん抑制に働く場合も報告されており、慢性炎症におけるHIF-1αの役割は複雑ですが、炎症疾患の治療標的の一つとして解明が進められています。
- 神経疾患: 脳や脊髄など中枢神経系でもHIF-1αの関与が注目されています。先述の脳卒中（虚血性脳損傷）に対するHIF経路活性化の保護効果に加え、アルツハイマー病など神経変性疾患におけるHIFの役割も研究が進んでいます。また興味深いことに、マウスを用いた研究ではHIF-1αを安定化させる薬剤（PHD阻害薬）を投与することで海馬の記憶機能が向上したとの報告があります (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。これはHIF-1αによって誘導されたEPOが神経細胞を保護・活性化した可能性が示唆されており (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)、将来的に認知症や脊髄損傷の治療にもHIF経路を操作するアプローチが役立つかもしれません (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。さらに、生来HIF制御に異常を来すVHL遺伝子変異では血管腫や腎がんなど神経系含む多臓器に腫瘍が発生する（VHL病）ことが知られており (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons)、神経領域でもHIF-1αの適切な制御が健康維持に重要と考えられています。
最新の研究動向
HIF-1αと代謝調節機構の関係
HIF-1αは細胞の代謝を大きく書き換えるスイッチとして機能し、その役割は近年ますます注目されています。がん細胞ではHIF-1αがグルコース代謝を酸素非依存的な解糖系へと偏らせることで、低酸素環境でもエネルギー産生を可能にし、同時に酸素消費量を減らす有利な代謝形態（ワーバーグ効果）をもたらします (HIF target genes. The cellular processes regulated by HIF-1α and HIF-2α… | Download Scientific Diagram)。一方で細胞内の代謝産物そのものがHIF-1αの安定性を調節しうることも分かってきました。特にクエン酸回路の中間代謝物であるコハク酸（サクシネート）やフマル酸が高濃度で蓄積すると、酸素が十分あってもPHD酵素の活性を阻害してHIF-1αを安定化させてしまう現象が報告されています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。実際、コハク酸脱水素酵素(SDH)やフマル酸加水分解酵素(FH)の遺伝子に変異を持つ一部の腫瘍では、コハク酸・フマル酸が異常蓄積する結果として擬似低酸素状態が引き起こされ、HIF-1α経路が恒常的に活性化してがんの進行に寄与することが明らかになりました (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。このように代謝物がHIF-1αを制御する物質は「オンコメタボライト（腫瘍代謝物）」とも呼ばれ、コハク酸やフマル酸のほか乳酸やピルビン酸などもHIF-1αを安定化する因子になり得ることが示唆されています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer) (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。逆に、HIF-1αの安定化に必要なα-ケトグルタル酸（2-オキソグルタル酸）やビタミンC、鉄イオンなどは豊富に存在すればPHD酵素を活性化してHIF-1αの分解を促進する作用があることも報告されています (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。これら代謝とHIFの相互作用に関する研究は、がんや代謝疾患の新たな治療標的を見出す上で重要なテーマとなっています。
(Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer) 図2: HIF-1αの酸素依存的制御と代謝産物の関与（概念図） (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer). 左側では酸素（O2）およびα-ケトグルタル酸（αKG）がプロリン水酸化酵素(PHD)の基質・補因子として働き、コハク酸とCO2を生成しつつHIF-1αを水酸化します。これによりHIF-1αにはVHLタンパク質が結合してユビキチン化（Ub）され、プロテアソームで分解されます。一方、低酸素下ではPHD活性が低下しHIF-1αの分解が起こらないため、HIF-1αが蓄積してHIF-1βと二量体（HIF-1複合体）を形成し、共役因子CBP/p300とともに遺伝子のプロモーター中の低酸素応答エレメント（HRE）に結合します。その結果、血管新生（angiogenesis）、解糖系の活性化（glycolysis）、ミトコンドリアの選別的分解（mitophagy）、細胞生存（survival）など低酸素克服に有利な遺伝子群の転写が誘導されます (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer)。この図は特にコハク酸など代謝物によるPHD阻害（擬似低酸素）の概念を示しており、実際にがん細胞では代謝異常により酸素非依存的にHIF-1αが安定化するケースが知られています。
HIF-1αを標的とした創薬研究
HIF-1α経路を人為的に操作することで難治疾患に挑む研究も活発に行われています。上述のように、がん領域ではHIF-1αの働きを阻害する薬剤の探索が続けられており、現在までにアクリフラビンをはじめ様々な低分子化合物が研究段階で報告されています (Acriflavine, a Potent Inhibitor of HIF-1α, Disturbs Glucose …)。また臨床段階では前述のベルズチファンなどHIF-2α選択的阻害薬が新薬として承認され、腎細胞がんなどに対する治療効果が示されています (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。一方でHIF経路の活性化を利用するアプローチも存在します。貧血治療の分野では、腎不全患者などで低下したエリスロポエチン産生を補うために、HIF-1αを安定化させるPHD阻害薬が開発されました。代表的なものにロキサデュスタットやバダデュスタット、ダプロデュスタットといった経口薬があり、これらは腎臓のPHD酵素を阻害することでHIF-α（主にHIF-2α）を安定化させ、内因性のEPO産生を増加させます (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia) (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。実際にロキサデュスタットなどは腎性貧血の治療薬として中国や日本で承認されており、低酸素応答経路を人為的に賦活化することで治療効果を上げる新しいタイプの薬剤となっています (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia)。このようにHIF-1αは“下げる”“上げる”の双方が創薬ターゲットになっており、酸素環境への適応能力を制御することで疾患を治療するというコンセプトが現実の医療に応用され始めています。
低酸素トレーニングとHIF-1αの関連性
スポーツや生理学の分野では、低酸素トレーニング（高地トレーニングやインターバル低酸素曝露）がHIF-1α経路を活用した能力向上法として知られています。高地など酸素の薄い環境下で生活・運動すると、体内でHIF-1αが安定化してEPOの産生が刺激されます (Altitude training – Wikipedia)。腎臓から分泌されるEPOホルモンが骨髄を刺激し赤血球の産生を増やすことで、血中ヘモグロビン濃度と酸素運搬能力が向上します (Altitude training – Wikipedia)。その結果、持久力を要する競技の選手は平地に戻った後もしばらく高い酸素供給能力を維持でき、パフォーマンスの向上につながるのです。実際、適切な高地トレーニングを行ったアスリートでは数日以内に血中EPOが上昇し、数週間の継続で赤血球量や最大酸素摂取量の有意な増加が観察されています (Altitude and Erythropoietin: Comparative Evaluation of Their Impact …)。興味深いことに、人体にはEPOの自然分泌に上限があるため、高地トレーニングで生理的範囲内の赤血球増加に留まり、人工的なEPO製剤の乱用のような過剰な血液粘度上昇（高血圧や血栓リスク）を避けることができます (Altitude training – Wikipedia) (Altitude training – Wikipedia)。さらに低酸素トレーニングは赤血球以外にも、筋肉の毛細血管密度増加（血管新生）や筋代謝の効率化（ミトコンドリア機能改善やグルコース代謝調節）など多面的な効果が報告されており (Altitude training – Wikipedia)、これらにもHIF-1αを介した遺伝子変化が関与すると考えられています。近年では競技力向上のみならず、低酸素刺激による健康増進や高齢者の筋力維持効果なども研究されており、HIF-1α経路の生理的活用はスポーツ科学や予防医学の観点からも注目されています。
以上、HIF-1αの基礎から応用まで概観しました。酸素という生命にとって不可欠な要素に対する細胞のセンサーであるHIF-1αは、生理機能の維持から疾患の進行に至るまで広範囲に影響を及ぼします。その分子メカニズムの理解が深まったことで、新たな治療法の開発やトレーニング法の科学的根拠の解明が進んでおり、今後もHIF-1α研究は医学・生物学の重要なトピックであり続けるでしょう。
参考文献: (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia) (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer) (The Hypoxia-Inducible Factor Pathway (HIF) | Haase Lab) (File:Regulation of HIF in normoxia and hypoxia.png – Wikimedia Commons) (File:HIF and pVHL.png – Wikimedia Commons) (HIF target genes. The cellular processes regulated by HIF-1α and HIF-2α… | Download Scientific Diagram) (Acriflavine, a Potent Inhibitor of HIF-1α, Disturbs Glucose …) (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia) (Hypoxia-inducible factor – Wikipedia) (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer) (Frontiers | Non-Canonical Mechanisms Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha in Cancer) (Altitude training – Wikipedia) (Altitude and Erythropoietin: Comparative Evaluation of Their Impact …)
